🌈试验标题：一项评价 JMKX001899 联合 IN10018 或联合化疗或联合 IN10018 及化疗在 KRAS G12C 突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌受试者中安全性、耐受性、药代动力学及初步疗效的剂量递增及剂量扩展的 Ib 期临床研究上海配资之家
💊治疗方案：
药物介绍:JMKX001899 是高选择性的小分子化合物
队列 1：JMKX001899 剂量递增+固定剂量的 IN10018
队列 2：JMKX001899 剂量递增+固定剂量的化疗(培美+卡铂化疗4周期,培美维持)
队列 3：JMKX001899 剂量递增+固定剂量的 IN10018+固定剂量的化疗(培美+卡铂化疗4周期,培美维持)
入选重点：
展开剩余91%✅满足年龄≥18 周岁且≤75 周岁
✅满足经组织学或细胞学确诊的，不能进行手术根治性切除且不能接受根治性放化疗的IIIB/IIIC 期 NSCLC，或 IV 期 NSCLC。
联合化疗的队列（队列 2，3）需入组适合接受培美曲塞联合铂类治疗的病理类型，队列 1 不限制 NSCLC 的病理类型。
✅递增阶段:入经标准治疗（含铂化疗和抗 PD-1/PD-L1 免疫治疗联合或序贯治疗）失败或不耐受的患者;
扩展阶段入:患者既往未接受过针对局部晚期或转移性 NSCLC 的任何系统性抗肿瘤治疗；
允许患者既往接受过新辅助/辅助治疗(疾病复发/转移时间距新辅助/辅助治疗末次给药时间需间隔 ≥6 个月)
✅满足基因检测报告证实肿瘤组织或血液样本 KRAS G12C 突变阳性，且其它具有已获批靶向治疗药物的驱动基因检测结果为阴性
❌癌性脑膜炎或脊髓压迫的受试者(脑转稳定🉑参加)
入选标准:
1. 在筛选程序开始之前受试者应充分知情并自愿签署 ICF。
2. 年龄≥18 周岁且≤75 周岁的男性或女性。
3. 经组织学或细胞学确诊的，不能进行手术根治性切除且不能接受根治性放化疗的IIIB/IIIC 期 NSCLC，或 IV 期 NSCLC（根据美国癌症联合委员会【AJCC】第 8 版分期系统）。联合化疗的队列（队列 2，3）需入组适合接受培美曲塞联合铂类治疗的病理类型，队列 1 不限制 NSCLC 的病理类型。
⚫ 剂量递增阶段：经标准治疗（含铂化疗和抗 PD-1/PD-L1 免疫治疗联合或序贯治疗）失败或无法耐受标准治疗或拒绝标准治疗的患者。
⚫ 剂量扩展阶段：患者既往未接受过针对局部晚期或转移性 NSCLC 的任何系统性抗肿瘤治疗；允许患者既往接受过新辅助/辅助治疗，但疾病复发/转移时间距新辅助/辅助治疗末次给药时间需间隔 ≥6 个月。
4. 当地实验室出具的基因检测报告证实肿瘤组织或血液样本 KRAS G12C 突变阳性，且其它具有已获批靶向治疗药物的驱动基因检测结果为阴性。该当地实验室须具有《医疗机构执业许可证》、经国家卫生健康委临床检验中心（NCCL）室间质量评价合格、国际标准化组织（ISO）15189 认证或同等认证资质。如当地实验室资质不符合以上要求或检测结果中其它具有已获批靶向治疗药物的驱动基因检测结果不完整，则受试者必须在基线提供样本在指定的中心实验室进行检测，首选肿瘤组织样本，对于无法获得充足的肿瘤组织样本者，经申办者同意后也可接受血液样本检测。如已知受试者的病理类型为鳞状 NSCLC，则不强制进行除 KRAS G12C 突变以外的其它基因检测，但如果已知其它具有已获批靶向治疗药物的驱动基因检测为阳性，则必须排除。
肿瘤组织样本要求：签署 ICF 前 5 年内采集于原发或转移性肿瘤病灶，首选经福尔马林固定石蜡包埋（FFPE）的组织块，或连续的未染色切片如无法提供上述合格存档组织，则需要进行肿瘤组织活检以获得样本。
注：具有已获批靶向治疗药物的驱动基因包括：EGFR 敏感突变（外显子 19 缺失、外显子 21（L858R）置换突变、外显子 20 插入突变）、ALK 融合、ROS1 融合、BRAF V600 突变、MET 14 号外显子跳跃突变、NTRK 融合、RET 融合、HER2 激活突变。如存在有争议的驱动基因突变，研究者需要和申办者进一步讨论决定。
5. 至少有一个根据 RECIST v1.1 由当地影像学检查确认的可测量病灶，且靶病灶未接受过放疗，或放疗后该病灶有明确的影像学进展。
6. 美国东部癌症协作组（ECOG）评分为 0 或 1。
7. 研究者评估的预期寿命≥3 个月。
8. 受试者从既往的抗肿瘤治疗的不良事件中恢复至符合 CTCAE v5.0 标准的 1 级或以下，或 2 级但经研究者判断症状稳定且已无法再恢复至更低级别，且不影响受试者参与本研究的安全性，例如脱发、皮肤色素沉着过度等。或仅需替代治疗的甲状腺功能减低、肾上腺皮质功能减低等。
9. 受试者基线时具有充分的器官功能，且在检测前 7 天内未接受过造血生长因子或输血支持等干扰，具体要求如下：
⚫ 血液学：
o 中性粒细胞绝对计数 ≥1.5×10^9/L
o 血小板 ≥100×10^9/L
o 血红蛋白 ≥90 g/L；
⚫ 心脏功能：
o 心脏彩超示左心室射血分数 (LVEF) ≥ 50%；
⚫ 肝功能：
o TBIL≤1.5×ULN；丙氨酸氨基转移酶（ALT）和天冬氨酸氨基转移酶（AST）均<2×ULN；如果 ALP＞2.5×ULN，则 ALT 和 AST 必须均<1.5×ULN，伴或不伴肝转移；
⚫ 肾功能：
o 血清肌酐 (Scr) ≤1.5×ULN，或肌酐清除率 (Ccr) ≥60 mL/min；
o 对于队列1和队列3，尿蛋白阴性或弱阳性（±);或尿蛋白1+，但随机晨尿的尿蛋白肌酐比（UPCR）< 0.5 或 24 小时尿蛋白定量<0.5g/24h。
⚫ 凝血：
o 血浆凝血酶原时间 (PT) ≤1.5×ULN，或国际标准化比值 (INR) ≤1.5×ULN；除非受试者正在接受抗凝治疗并且 INR 在抗凝剂的预期治疗范围内。
10. 有生育能力的女性（WOCBP，定义见错误!未找到引用源。 ）受试者在治疗前 7 天内的血妊娠试验结果必须为阴性。
11. 自签署 ICF 至给药后 6 个月内无生育/冻存或捐献精/卵计划且同意采取有效的避孕措施。
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排除标准:
符合以下任一标准的受试者将从研究中排除：
1. 癌性脑膜炎或脊髓压迫的受试者；或有其他证据表明受试者中枢神经系统（CNS）转移或脑膜转移灶尚未控制，经研究者判断不适合入组。
CNS 转移者以下情况可以参与研究：无症状的脑转移受试者（无脑转移引起的进行性中枢神经系统症状、不需要糖皮质激素/类固醇治疗），且脑部病灶有且只有一个，最大径<1cm，经研究者评估无需针对脑部病灶进一步治疗；受试者在研究入组前>4 周完成了 CNS 转移的放疗或手术，且受试者的神经系统稳定≥4 周（即筛选时未发现因脑转移导致的新的神经功能缺损、中枢神经系统影像学检查未发现新的病灶或原有病灶进展、并且不需要糖皮质激素/类固醇进行治疗或原有治疗剂量稳定）。注：所有受试者均需要在基线时进行一次脑部 CT 或 MRI 扫描。对于在筛选时首次发现CNS 转移且不符合上述标准的受试者，研究者应考虑先进行脑转移治疗，并在至少 4 周后通过重复成像记录 CNS 转移的稳定性（在这种情况下，可能需要重复所有筛选活动）。
2. 在过去 3 年内已知患有其他恶性肿瘤（注：除外接受过根治性治疗的皮肤基底细胞癌、皮肤鳞状细胞癌的受试者等）。
3. 筛选时存在有临床症状、不受控制的胸腹腔积液、心包积液（如：需要每月一次或更高频率的引流操作）。在接受对症处理（包括治疗性胸腔镜或穿刺术）后处于临床稳定的受试者符合入选要求。
4. 不能正常整片吞咽药物，或患有胃肠系统疾病影响 JMKX001899 吸收或代谢（例如吸收不良综合征、溃疡性肠炎、无法控制的恶心、呕吐、腹泻等）。
5. 合并严重的肝胆系统疾病，可能导致或加重肝功能损伤。
6. 筛选期前 3 个月内有深静脉血栓或其它任何严重血栓栓塞的病史。
7. 既往或筛选时存在严重间质性肺疾病、肺纤维化、非感染性肺炎（放射性肺炎史、药物性肺炎、特发性肺炎）、呼吸窘迫综合症、急性肺水肿、或静息状态下呼吸困难等，经评估不适合参与本研究。
8. 存在重度慢性或活动性感染，包括但不限于：
o 活动性乙型肝炎（HBsAg 或 HBcAb 阳性，且 HBV DNA 检测值大于正常值上限），研究期间经口服抗病毒药物可控制病情者可入组；
o 活动性丙型肝炎（抗 HCV 抗体阳性者进一步检测 HCV RNA 阳性）；
o 已知的免疫缺陷病毒（HIV）疾病史或 HIV 抗体检测阳性；
o 首次接受研究治疗前 4 周内存在其它需要系统性抗感染治疗的情形，包括但不限于因感染并发症住院、菌血症、重度肺炎、活动性梅毒或活动性结核病。
9. 已知有活动性、或有病史且有可能复发的自身免疫性疾病的受试者（如系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、炎症性肠病、血管炎等）。 除外以下情况：例如临床稳定的只需接受生理剂量激素替代治疗的自身免疫性甲状腺病。
10. 首次接受研究治疗前 14 天内或研究期间需要使用全身类固醇（强的松>10 mg/天或等价剂量的同类药物）或任何其他形式的免疫抑制剂，除外以下情况：使用眼部、关节腔内、鼻内等局部和吸入型糖皮质激素治疗；生理剂量的全身性皮质类固醇（强的松≤10 mg/天或等价剂量的同类药物）；短期使用糖皮质激素（不超过 3 天）进行预防治疗（例如预防造影剂过敏）；短期内使用糖皮质激素用于化疗前预处理。
11. 有严重的心脑血管疾病史，包括但不限于：
o 美国纽约心脏病协会（NYHA）心功能分级≥II 级的充血性心力衰竭；
o 筛选期 12 导联心电图（ECG）示经 Fridericia 法校正的 QT 间期（QTcF）>470 ms 或有 QT 间期延长综合征；如果单次 ECG 示 QTcF >470 ms，将进行连续 3 次ECG，如果平均值<470 ms，则受试者可以入组。3 次 ECG 测量应连续紧密地进
行，中间间隔不得超过 2min。必须在 5min 内完成全部三次 ECG 测量。
o 首次给药前 6 个月内发生急性冠脉综合征、主动脉夹层、严重心律失常、脑卒中或其他 3 级及以上心脑血管事件；
o 存在未控制的高血压（收缩压≥160 mmHg 或舒张压≥100 mmHg）。如果通过降压治疗将血压控制在此标准以下并维持，则允许有高血压病史者入组。
12. 既往系统性抗肿瘤治疗：
⚫ 剂量扩展阶段：既往接受过针对晚期或转移性 NSCLC 的系统性抗肿瘤治疗；首次接受研究治疗前 4 周内接受过放疗，用于缓解症状的局部姑息性放疗为首次接受研究治疗前 1 周内。
⚫ 剂量递增阶段：在首次接受研究治疗前 4 周内接受过化疗、放疗、生物治疗、免疫治疗等抗肿瘤治疗，但以下治疗的排除标准除外：
o 亚硝基脲或丝裂霉素 C 为首次接受研究治疗前 6 周内；
o 口服氟尿嘧啶类和小分子靶向药物为首次接受研究治疗前 2 周或药物的 5 个半衰期内（以时间长者为准）；
o 有抗肿瘤适应症的中草药或中成药为首次接受研究治疗前 2 周内；
o 为缓解症状的局部姑息性放疗为首次接受研究治疗前 1 周内。
13. 既往接受过 KRAS G12C 突变抑制剂治疗；对于队列 1 和队列 3，既往接受过 FAK 抑制剂治疗。
14. 接受过同种异体组织或实体器官移植。
15. 在首次接受研究治疗前 4 周内接受过其它未上市的临床研究药物或治疗或参加干预性器械试验；如已知临床研究药物为已上市抗肿瘤药物，可按照排除标准 12 进行洗脱，具体情况可与申办者沟通确认。
16. 在首次接受研究治疗前 4 周内使用过活疫苗。活疫苗可能包括但不限于：麻疹、腮腺炎、风疹、水痘/带状疱疹、黄热病、狂犬病、卡氏杆菌和伤寒疫苗。注射用季节性流感疫苗通常是灭活疫苗。具体建议与申办者沟通确认。
17. 在首次接受研究治疗前 4 周内接受过需要住院治疗的 IV 级手术，或经研究者评估会对安全性产生重大影响的其它重大手术，或预期在试验期间接受上述手术的受试者。
18. 患有已知的精神疾病或药物滥用，会干扰受试者配合研究的能力。
19. 首次接受研究治疗前 14 天使用过可能影响本品代谢的药物，如 CYP3A4 酶强效抑制剂和强效/中效诱导剂；或在给药前 7 天内使用过未经研究者和/或医学监查员审查和批准的葡萄柚或含葡萄柚的产品。
20. 妊娠期或哺乳期妇女。在筛选期后愿意停止哺乳并不计划恢复哺乳的哺乳妇女可以入组。
21. 已知可疑对研究治疗用药的主要成分及辅料过敏者，或对多种药物、食物或其他物质过敏史者。
22. 具有可能混淆研究结果，或研究者认为可能会干扰受试者在研究期间的依从性的任何病史或当前的疾病、治疗或实验室异常，或研究者认为参与试验不符合受试者的最大利益。
23. 经研究者评估为不适合参加本试验的其他情况上海配资之家。研究中心
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